¿Cómo reduce la mortalidad cardiovascular la Empagliflozina?

marzo 2018
Rodrigo García madero
Medicina Interna
Hospital General de Villalba

Artículo Original:

How Does Empagliflozin Reduce Cardiovascular Mortality? Insights From a Mediation Analysis of the EMPA-REG OUTCOME Trial

Autores: Inzucchi S., Zinman B., Fitchett D., Wanner C., Ferrannini E., Schumacher M., et al.

N Eng J Med 2018;378:417-27.
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El ensayo EMPAREG OUTCOME, no fue diseñado en sí para determinar los mecanismos que sustentan sus resultados. Por ello se realiza este análisis de mediación post hoc de dicho ensayo, en el que tratan de identificar hasta qué punto las variables de inspección contribuyeron a la reducción del riesgo cardiovascular asociadas a la empagliflozina vs placebo y por tanto se consideraron mediadores potenciales de este beneficio.

The EMPAREG OUTCOME trial was not designed to determine the mechanisms that support its results. For this reason, this post hoc analysis of mediation is carried out, in which they try to identify to what extent the inspection variables contributed to the reduction of cardiovascular risk associated with empagliflozin vs placebo and therefore were considered potential mediators of this benefit.

RESUMEN

El mecanismo de acción de la empagliflozina es la inhibición selectiva y reversible del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2), lo cual reduce la reabsorción de glucosa a nivel renal, aumentando su eliminación en orina y reduciendo de esta forma la glucemia. Es el primer fármaco hipoglucemiante que ha demostrado una reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con DM tipo 2 y alto RCV (riesgo cardiovascular).

En el ensayo clínico para evaluar la seguridad cardiovascular a largo plazo en pacientes con DMT2 y riesgo cardiovascular (EMPAREG OUTCOME) se incluyeron 7.020 pacientes con DMT2 y enfermedad cardiovascular establecida (2.345 y 2.333 pacientes recibieron 10 mg y 25 mg de empagliflozina, respectivamente y 2.333 recibieron placebo). Se incluyeron pacientes con al menos un evento cardiovascular de los siguientes: infarto de miocardio, ictus isquémico o hemorrágico, angina de pecho inestable, enfermedad arterial periférica o enfermedad arterial coronaria. El tiempo medio de seguimiento fue de 3,1 años.

La edad media fue de 63 años siendo el 44,6% de ellos mayores de 65 años, el 71,5% varones y el 41,1% de Europa. La HbA1c media fue de 8,1%, y el 74%, 48% y 43% recibieron basalmente MET, insulina y SU. Su objetivo principal fue demostrar en primer lugar la no inferioridad de empagliflozina frente a placebo con respecto a eventos cardiovasculares mayores (muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal) y posteriormente la superioridad. La razón de riesgos (HR) para la  variable primaria fue de 0,86 (IC 95% 0,74; 0,99) comparado con placebo (tratamiento basal). Los resultados de las variables que forman parte de los eventos cardiovasculares mayores (MACE) por separado fueron para la muerte cardiovascular HR 0,62 (IC 95% 0,49;0,77), para infarto de miocardio no mortal HR 0,87 (IC 95% 0,70;1,09) y para ictus no mortal se obtuvo un HR 1,24 (IC 95% 0,92; 1,67). Este resultado demostró la no inferioridad y la superioridad estadística (p=0,04) frente a placebo. A pesar de que se trata de una variable secundaria exploratoria, en el grupo de empagliflozina se observó un menor número de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca HR 0.65 (IC 95% 0.50; 0.85) (1).

Sin embargo, como otros estudios sobre RCV, el ensayo EMPAREG OUTCOME, no fue diseñado en sí,  para determinar los mecanismos que sustentan sus resultados. Por ello se realiza este análisis de mediación, post hoc de dicho ensayo, en el que tratan de identificar hasta qué punto las variables de inspección contribuyeron a la reducción del riesgo cardiovascular asociadas a la empagliflozina vs placebo y por tanto se consideraron mediadores potenciales de este beneficio (2).

COMENTARIO:

Las variables deben cumplir una serie de requisitos para convertirse en mediadores del efecto farmacológico: el tratamiento debe producir un efecto sobre la variable duradero y ese cambio en la variable debe producir un efecto sobre el resultado final estudiado (outcome).

Tras un complicado análisis estadístico se consideró que las variables con HR cercano a 1 se consideraban los principales mediadores del efecto del fármaco. En este análisis las variables con mayor impacto, mediadoras del 50% del efecto del grupo de tratamiento,  fueron: los cambios en el hematocrito (HR 0,791 0,626-1 51,8%) y la hemoglobina (HR 0,78 0,619-0,983 48,9%) (3). El ácido úrico y la glucemia fueron variables con un impacto modesto, y otras variables como IMC (índice de masa corporal), presión arterial, lípidos y función renal no presentaban ningún efecto de mediación.

Las limitaciones de este análisis incluían los siguientes aspectos principales: que se trata de un análisis post hoc y que los resultados solo pueden ser considerados como hipótesis que demuestran posible asociación y no necesariamente relación causal.

En conclusión esta investigación encontró que los cambios en el hematocrito y la hemoglobina constituían importantes mediadores de la reducción del riesgo de mortalidad CV asociado a la empagliflozina vs placebo. En contraste, los cambios en algunos factores de RCV tradicionales como son la obesidad, presión arterial, lípidos y función renal, aportaban una contribución insignificante a la reducción del riesgo.

BIBLIOGRAFÍA:

  1. Informe de Posicionamiento Terapéutico de empagliflozina (Jardiance®) en diabetes mellitus tipo 2. Agencia española de medicamenteos y productos sanitarios. 8 de junio de 2017.
  2. Sattar N., McLaren J., Kristensen S.L., Preiss D., McMurray J.J. SGLT2inhibitionandcardiovascular events: why did EMPA-REG Outcomes surprise and what were the likely mechanisms? Diabetologia 2016;59:1333–1339
  3. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:323–334

Ablación de fibrilación auricular, también en pacientes con disfunción ventricular.

marzo 2018
Elena Sufrate Sorzano
Cardiología
Hospital San Pedro, Logroño.

Artículo Original:

Catheter Ablation For Atrial Fibrillation with Heart Failure

Autores:

Marrouche N.F., Brachmann J., Andresen D.,  Siebels J., Boersma L., Jordaens L et al.

N Eng J Med 2018;378:417-27.
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RESUMEN

Estudio  multicéntrico y  randomizado en el que se  evalúan dos estrategias de  manejo de pacientes con disfunción ventricular severa (FEVI <35%) en clase funcional II-IV de la NYHA,  con fibrilación auricular paroxística o persistente,  randomizados a tratamiento médico óptimo (control de ritmo o de frecuencia) frente ablación  de venas pulmonares.  Todos los pacientes eran portadores de un desfibrilador o dispositivo de resincronización, que facilitara la detección fibrilación auricular.  El 85% de los pacientes en ambos grupos fueron varones, un 50-60% con miocardiopatía dilatada no isquémica, 70% con fibrilación auricular persistente y dilatación moderada-severa de aurícula izquierda.

Los resultados, tras un seguimiento medio de 3 años,  objetivaron una reducción significativa del objetivo primario, un compuesto de mortalidad por cualquier causa u  hospitalización por  insuficiencia cardiaca en la estrategia de ablación (51 pacientes 28.5% vs 82 pacientes, 44.6%, p:0.0006).

En una extrapolación de los resultados a 60 meses, se comprobó que  los pacientes sometidos a ablación, presentaron una clara disminución de tiempo en ACxFA,  mejoría en el test de 6 minutos y en  la FEVI.

COMENTARIO:

La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección deprimida y la fibrilación auricular, son condiciones que frecuentemente coexisten en los pacientes, si bien, la presencia de esta última, empeora el pronóstico vital del enfermo.

Ante el eterno dilema de control de ritmo frente control de frecuencia en sujetos con insuficiencia cardiaca, el estudio de Roy D. et al1 estableció que no hay diferencias significativas pronósticas entre ambas estrategias.

El aislamiento de venas pulmonares, comúnmente conocido como ablación de fibrilación auricular,  en pacientes sin insuficiencia cardiaca que presentan síntomas recurrentes no controlables con antiarrítmicos, ofrece una alternativa terapéutica eficaz, y en estudios preliminares, también se postula como opción  acertada en pacientes con disfunción ventricular2 .

El estudio CASTLE-AF (Catheter Ablation versus Standard Conventional Therapy in Patients with Left Ventricular Dysfunction and Atrial Fibrillation), es el primero en demostrar una mejoría con la estrategia de ablación en objetivos robustos como la mortalidad  o la hospitalización por IC, si bien el efecto favorable en la mortalidad no aparece hasta los 3 años de seguimiento.

En estudios previos con fármacos antiarrítmicos en IC1,3, a pesar de disminuir el tiempo, en fibrilación auricular, no se objetiva un beneficio en la mortalidad, en cambio, si se reduce los periodos en arritmia mediante ablación con catéter como en el estudio CASTLE-AF (descenso del 25% de tiempo en ACxFA tras intervencionismo), si existen resultados positivos.

Una cuarta parte de los pacientes asignados a ablación de fibrilación auricular, precisaron repetir el procedimiento por recurrencia de ACXFA.

Los resultados del estudio, deben ser interpretados con cautela ya que se trata de un estudio con un tamaño muestral pequeño, criterios de selección muy restrictivos (de 3.000 pacientes inicialmente evaluados, sólo se incluyeron 363), ensayo no-ciego, y con procedimientos realizados por profesionales altamente cualificados (aún así, fue necesario más de una ablación en el 25% de pacientes).

BIBLIOGRAFÍA:

1.Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure.  N Engl J Med 2008; 358:2667-77.

2. Ablation vs. Amiodarone for Treatment of Persistent Atrial Fibrillation in Patients With Congestive Heart Failure and an Implanted Device: Results From the AATAC Multicenter Randomized Trial. Circulation 2016; 133:1637-44.

3.Dofetilide in patients with congestive heart failure and left ventricular disfunction. N Engl J Med 1999; 341:857-65.