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Bajo consumo de cigarrillos, riesgo de enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular: meta-análisis de 141 estudios de cohortes.

marzo 2018
Ana Iriarte García
Medicina Familiar y Comunitaria
Hospital Universitario de Torrejón, Madrid.

Artículo Original:

Low cigarette consumption and risk of coronary heart disease and stroke: meta-analysis of 141 cohort studies in 55 study reports

Autores:
Hackshaw A., Morris J.K., Boniface S., Tang J.L., Milenković D.

BMJ 2018;360:j3984
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El bajo consume de tabaco conlleva un riesgo de desarrollar enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular, mucho mayor de lo esperado. No existe un nivel seguro de tabaquismo para la enfermedad cardiovascular.

Low cigarette consumption carries a risk of developing coronary heart disease and stroke much greater than expected. No safe level of smoking exists for cardiovascular disease.

RESUMEN

Fumar aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad coronaria e ictus. Muchos fumadores creen que reducir la cantidad de cigarrillos diarios,  reduce sustancialmente su riesgo de desarrollar dichos trastornos.

A este respecto se ha publicado en el British Medical Journal un meta-análisis de 141 estudios de cohortes, comparando los riesgos de los fumadores de 1 y 5 cigarrillos al día, con los riesgos de los no fumadores y  de los fumadores de 20 cigarrillos diarios.

Según este meta análisis, los hombres que fuman alrededor de 1 cigarrillo al día tienen un riesgo un 48% mayor de enfermedad coronaria que los no fumadores y un riesgo un 25% mayor de accidente cerebrovascular (ACV).

Las estimaciones son incluso más altas en mujeres: 57% para las enfermedades del corazón y 31% para el ACV.

Por otro lado los hombres que fuman 1 cigarrillo al día tienen el 46% del riesgo de enfermedad coronaria que los que fuman 20 cigarrillos al día, y el 57% comparando con el fumar 5 cigarrillos al día.

En mujeres, 1 cigarrillo al día tiene un 31% del riesgo que presentan las mujeres que fuman 20 cigarrillos al día, frente a un 43% de las que fuman 5 cigarrillos al día.

En cuanto al ACV, fumar 1 cigarrillo al día presentó un 41% del riesgo relativo con respecto a los hombres que fumaron 20 cigarrillos por día, y un 52% respecto a los fumadores de 5 cigarrillos diarios.

No se obtuvieron diferencias significativas en cuanto al sexo en este apartado.

COMENTARIO:

Se estima que en el mundo mueren 5.4 millones de personas prematuramente al año debido al uso de tabaco y se prevé que subirá a 10 millones para el 2025.1 En España, la prevalencia de tabaquismo es superior al 27%3.

Comparativamente la incidencia de ECV entre los fumadores es aproximadamente el doble de la que presentan los no fumadores2.

En este estudio se demuestra un elevado riesgo de enfermedad coronaria y ACV asociado al bajo consumo de cigarrillos (1 o 5 cigarrillos diarios) Esta premisa se presume importante pues estos fumadores creen que esa cantidad de cigarrillos produce poco o ningún daño.

Se concluye que sólo el cese completo del hábito tabáquico protege frente a estos riesgos, por lo que las políticas y medidas de prevención deberán tenerlo en cuenta.

Tras un año del cese del hábito tabáquico, el riesgo de enfermedad cardiovascular se reduce a la mitad, y continúa disminuyendo en los siguientes 10 a 15 años.1

BIBLIOGRAFÍA:

  1. Lanas Z.Fernando, Serón S., PamelaKINE. MSc.1 Rol del tabaquismo en el riesgo cardiovascular globalSmoking role in global cardiovascular risk. Revista Médica Clínica Las Condes 2012; 23: 699-705
  2. Fernández J, Sanz V, Garrido P, López E. Garrido. Riesgo cardiovascular: evaluación del tabaquismo y revisión en atención primaria del tratamiento y orientación sanitaria. Estudio RETRATOS. Aten Primaria 2011;43:595-603
  3. Grau M, Elosua R, Cabrera A, Guembe MJ, Baena-Diez JM, Vega T et al. Factores de riesgo cardiovascular en España en la primera década del siglo XXI : análisis agrupado con datos individuales de 11 estudios de base poblacional, estudio DARIOS. Rev Esp Cardiol. 2011;64:295-304

Tratamiento en bacteriemias y endocarditis por Enterococcus faecalis mediante tratamiento antibiótico combinado.

marzo 2018
Andrea Domínguez Calvo
Ana Rodríguez Cobo
Medicina Interna
Hospital Universitario HM Sanchinarro

Artículo Original:

A review of combination antimicrobial therapy for Enterococcus faecalis bloodstream infections and infective endocarditis.
Autores: Beganovic M,. Luther MK, Rice LB, Arias CA,  Rybak MJ, LaPlante KL.

Clinical Infectious Diseases 2018;XX(00):1-7

Revisión del tratamiento de la endocarditis infecciosa por Enterococo faecalis, valorando la mejor opción terapéutica y sus limitaciones.

Review of the treatment of infectious endocariditis by Enterococo faecalis, assessing the best therapeutic option and its limitations

RESUMEN:

El enterococo es responsable de infecciones que producen una importante morbilidad, y una mortalidad de hasta el 20-40%. Estas cifras son similares en los últimos 3 años pese a los avances del tratamiento antimicrobiano. El Enterococcus faecalis es el más común y virulento de las especies, produciendo infecciones serias como la endocarditis. De las endocarditis por enterococo, el 97% son por Enterococcus faecalis. Tiene una gran facilidad de formar biofilms y a pesar de ser el más sensible a los antibióticos, las betalactamasas tienen poca actividad bactericida frente a él. Por todo ello, continúa siendo un reto la elección del tratamiento antimicrobiano.

Se realizó una búsqueda en PubMed y Embase de los siguientes ítems: infección, endocarditis, bacteriemia, tratamiento, guias, antibióticos, sinergismo, betalactamasas, biofilms…

Se analizaron las siguientes combinaciones terapéuticas: tratamiento combinado con betalactámicos, aminoglucósidos y betalactámicos entre otros.

COMENTARIO:

El enterococo ocupa el tercer lugar entre los microorganismos que producen endocarditis infecciosas, tras los estreptococos y el Estafilococo aureus.

Aunque las combinaciones con aminoglucosidos han sido el tratamiento standard para la endocarditis infecciosa enterocócica, el aumento en las resistencias y la disponibilidad de otras opciones menos nefrotóxicas ha llevado a la incorporación de otros tratamientos antimicrobianos.  Se ha demostrado en la mayoría de los estudios, que la mejor combinación es Ampicilina y Ceftriaxona tanto para el tratamiento de la endocarditis como para la bacteriemia por Enterococo, dado que existe una alta resistencia frente a los aminoglucósidos.

Aspirina para la prevención de preeclampsia en pacientes con riesgo de abruptio placentae y de hemorragia anteparto.

marzo 2018
Elisa Simón San José
Ginecología y Obstetricia
Hospital Universitario Doce de Octubre, Madrid.

Artículo Original:

Meta-analysis on the effect of aspirin use for prevention of preeclampsia on placental abruption and antepartum hemorrhage.

Autores: Roberge S, Bujold E, Nicolaides KH.

Am J Obstet Gynecol. 2018 Jan 3. pii: S0002-9378(17)32812-0.

El empleo de aspirina a dosis profilácticas (≥100 mg/día) antes de la semana 16 de gestación en pacientes con riesgo incrementado de desarrollar preeclampsia parece disminuir el riesgo de abruptio placentae. Sin embargo, el incio del tratamiento tras la semana 16, podría incrementar tanto el riesgo de abruptio  como el de hemorragia anteparto, sin necesariamente reducir el riesgo de preeclampsia.

The use of low dose aspirin (≥100 mg/day) before 16 weeks of gestation in women at high risk for development of preeclampsia seems to reduce the risk of abruption. However, both risk of abruption and risk of antepartum hemorrhage may increase if the treatment is initiated after 16 weeks of gestation, thus without reducing the risk of preeclampsia.

RESUMEN

La existencia de una placentación insuficiente durante las 16 primeras semanas de gestación está relacionada con el riesgo de desarrollo de preeeclampsia, bajo peso al nacer y abruptio placentae. Numerosos ensayos clínicos han investigado la potencial utilidad del uso de aspirina a bajas dosis para la prevención de la preeclampsia. Sin embargo, tanto los criterios de estudio (dosis, edad gestacional de inicio…) como los resultados obtenidos se presentan dispares.

Este metanálisis de ensayos clínicos se plantea con el fin de estimar el efecto de la aspirina sobre el riesgo de abruptio placentae o de hemorragia anteparto, en relación con la edad gestacional de comienzo del tratamiento y con la dosis empleada. Para ello se analizaron los 20 ensayos clínicos que reunieron los criterios de inclusión establecidos. Con dosis de aspirina  <100mg/día, no presenta efectos significativos ni en el riesgo de abruptio ni en el de hemorragia anteparto Sin embargo, y aunque las diferencias no resultaron estadísticamente significativas, la aspirina a dosis ≥100mg/día iniciada antes de las 16 semanas de gestación parece reducir el riesgo de abruptio y hemorragia anteparto (RR 0.62, IC 95%: 0.31-1.26), mientras que su inicio más allá de las 16 semanas podría incrementar el riesgo de ambas (RR 2.08, IC 95%: 0.86-5.06).

COMENTARIO

La aspirina empleada a dosis ≥100mg/día desde antes de la semana 16 de gestación podría suponer una reducción del riesgo de preeclampsia sin un claro aumento del riesgo de abruptio o de hemorragia anteparto.

Tanto el abruptio como la hemorragia anteparto son complicaciones poco prevalentes. Dado que abruptio y preeclampsia son patologías con frecuencia asociadas, parece lógico pensar que una reducción de la segunda produciría una reducción de la primera. Por otro lado, el efecto antiagregante plaquetario de la aspirina haría pensar en un mayor riesgo tanto de hemorragia anteparto como de abruptio. De ahí que resulte prudente, a la luz de este estudio, plantear el empleo de aspirina para la reducción del riesgo de preclampsia solamente en aquellas gestantes con riesgo incrementado de preeclampsia, iniciando el tratamiento antes de la semana 16 de gestación y a dosis ≥100mg/día.

Desde 2006 las guías nacionales de práctica clínica [1] incluyen la aspirina como potencial reductor de la incidencia de preeclampsia y de mortalidad perinatal en población con factores de riesgo para desarrollar preeclampsia. Además, diversos estudios, el último en diciembre 2017 [2], han demostrado que la aspirina (150mg/día iniciada entre las semanas 12 y 14 de gestación) reduce significativamente el riesgo de preeclampsia precoz (<37 semanas, si bien por debajo de la semana 34 la reducción no resulta significativa). Sin embargo, pocos estudios (los 20 registrados en este metanálisis) analizan los potenciales efectos secundarios de dicho empleo, por lo que en este metanálisis podría existir un sesgo tanto de selección como de publicación.

BIBLIOGRAFÍA:

  1. Trastornos hipertensivos del embarazo. Guía práctica de asistencia actualizada en 2006. Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO). (https://sego.es/db/download.php?doc=23854).
  2. Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia. Rolnik DL, Wright D, Poon LC, O’Gorman N, Syngelaki A, de Paco Matallana C, et al. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):613-622.

¿Existe asociación entre la apnea obstructiva del sueño y la progresión de la neuropatía glaucomatosa?

marzo 2018
Carmen Gordón Bolaños
José Manuel Alonso Maroto
Hospital Universitario de Burgos, Burgos.

Artículo Original:
Is Obstructive Sleep Apnea Associated With Progressive Glaucomatous Optic Neuropathy?

Autores:Swaminathan S. S., Bhakta A. S., Shi W., Feuer W. J., Abreu A. R., Chediak A. D., Greenfield D. S. 

J Glaucoma. 2018 Jan;27(1):1-6

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El estudio pretende valorar la relación entre la apnea obstructiva del sueño (SAOS) y la progresión de la neuropatía glaucomatosa, junto con la correlación entre el grado de SAOS y la pérdida de campo visual.

Relationship between obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) and glaucoma progression, as well as the correlation between OSAS severity and rate of visual field loss were studied.

RESUMEN:

El síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) es un trastorno tanto del sueño como de la respiración. Se caracteriza por episodios recurrentes de apnea-hipopnea originados por el colapso de la vía aérea superior y su diagnóstico se realiza a través de la polisomnografia (PSG). Los episodios de apnea-hipopnea inducen una hipoxemia que puede tener un efecto perjudicial sobre el sistema cardiovascular1,2.

Se ha postulado la relación del SAOS con distintas enfermedades oftalmológicas como el síndrome del párpado laxo, el queratocono, el papiledema, la neuropatía óptica y el glaucoma3.

Debido a los efectos que el SAOS produce sobre los vasos sanguíneos, se piensa que puede producir una exacerbación en la neuropatía glaucomatosa3. Este mecanismo estaría justificado por la hipoxia nocturna que se produce durante los episodios de apnea, que al disminuir la presión de perfusión retiniana afectaría a las células ganglionares de la retina, ya alteradas de base en el glaucoma.

Los estudios dirigidos a valorar la asociación entre el SAOS y el glaucoma son muy dispares, sin llegar a una conclusión clara. El objetivo de este estudio es investigar la relación entre éstas dos enfermedades y, además, ser el primero en correlacionar el grado de SAOS con la progresión del glaucoma monitorizada a través de la pérdida de campo visual (CV)4.

Es un estudio trasversal retrospectivo llevado a cabo en el periodo entre 2010-2016, con un tamaño muestral inicial de 141 pacientes, que fue reducido a 25 por los criterios de exclusión. Incluyó pacientes con SAOS clasificados por PSG según el índice de apnea-hipopnea en medio, moderado y severo2; y glaucoma de ángulo abierto (GAA) en pacientes mayores de 45 años con al menos 5 CVs fiables y con un seguimiento de dos años; siendo clasificados, al final del mismo, en dos grupos según la progresión o no del glaucoma. El grado de progresión se ha estudiado mediante el análisis de progresión del glaucoma (GPA); el cual utiliza los parámetros de desviación media (DM), desviación estándar (DSM) y el índice de campo visual (VFI). Se observó una progresión en el 44% de la muestra4.

También se tuvieron en cuenta factores de riesgo cardiovascular (FRCV), como la diabetes, la hipertensión, el índice de masa corporal y la enfermedad vascular; y oftalmológicos, como la presión intraocular (PIO) y la paquimetría corneal. Se observó una mayor afectación del CV en pacientes cuyo campo visual inicial ya estaba alterado,  mientras que los FRCV, la PIO y la paquimetría fueron similares en ambos grupos. La correlación entre el grado de SAOS según PSG y la progresión del campo visual no fue estadísticamente significativa4.

El SAOS ha sido propuesto como un factor de riesgo en el GAA5, en particular en el glaucoma normotensivo (GNT)6, indicando que la hipoxia aumenta la pérdida de células ganglionares. En este estudio no se ha encontrado una relación significativa entre el SAOS y la progresión del glaucoma, ni una correlación entre el grado de severidad y la progresión del campo visual4. Debido al tamaño muestral insuficiente y su característica retrospectiva, los autores opinan que sería necesario realizar más estudios de tipo prospectivo.

COMENTARIO:

Existe gran controversia en cuanto a la relación entre el SAOS y el glaucoma. Autores como Bilgin6 encontraron un alto número de pacientes con  GNT entre los pacientes con  SAOS severo. En contraste, otros autores, como Stein et al. 5  o los autores del artículo aquí analizado, Swaminathan SS et al.4 no encontraron incremento significativo del riesgo de GNT ni de GAA en pacientes con SAOS diagnosticado. Los estudios publicados hasta la actualidad no consiguen solventar la duda, ya sea por ser restrospectivo o por tener muestra insuficiente.  Opinamos que  valdría la pena realizar estudios prospectivos más amplios para evaluar la asociación entre ambas entidades, y en caso de existir relación significativa, valorar la necesidad de hacer un cribado de  hipertensión ocular a aquellos pacientes con SAOS como de realizar un seguimiento más cercano a aquellos pacientes con hipertensión ocular o glaucoma conocido a los que se les diagnostica SAOS por PSG.

BIBLIOGRAFÍA:

  1. Baguet J.P., Barone-Rochette G., Tamisier R., Levy P., Pepin J.L. Mechanisms of cardiac dysfunction in obstructive sleep apnea. Nat Rev Cardiol. 2012;9(12):679-688.
  2. Veasey S.C., Guilleminault C., Strohl K.P., Sanders M.H., Ballard R.D., Magalang U.J. Medical therapy for obstructive sleep apnea: a review by the Medical Therapy for Obstructive Sleep Apnea. Task Force of the Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Sleep. 2006;29(8):1036-1044.
  3. Huon L.K., Liu S.Y., Camacho M., Guilleminault C. The association between ophthalmologic diseases and obstructive sleep apnea: a systematic review and mata-analysis. Sleep Breath. 2016;20(4):1145-1154.
  4. Swaminathan S.S., Bhakta A.S., Shi W., Feuer W.J., Abreu A.R., Chediak A.D., Greenfield D.S. Is Obstructive Sleep Apnea Associated With Progressive Glaucomatous Optic Neuropathy? J Glaucoma.2018;27(1):1-6.
  5. Stein J.D., Kim D.S., Mundy K.M., Talwar N., Nan B., Chervin R.D. The association between glaucomatous and other causes of optic neuropathy and sleep apnea.Am J Ophthalmol.2011;152(6):989-998.
  6. Bilgin G. Normal-tension glaucoma and obstructive sleep apnea syndrome:a prospective study. BMC Ophthalmol. 2014;14:27.

¿Cómo reduce la mortalidad cardiovascular la Empagliflozina?

marzo 2018
Rodrigo García madero
Medicina Interna
Hospital General de Villalba

Artículo Original:

How Does Empagliflozin Reduce Cardiovascular Mortality? Insights From a Mediation Analysis of the EMPA-REG OUTCOME Trial

Autores: Inzucchi S., Zinman B., Fitchett D., Wanner C., Ferrannini E., Schumacher M., et al.

N Eng J Med 2018;378:417-27.
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El ensayo EMPAREG OUTCOME, no fue diseñado en sí para determinar los mecanismos que sustentan sus resultados. Por ello se realiza este análisis de mediación post hoc de dicho ensayo, en el que tratan de identificar hasta qué punto las variables de inspección contribuyeron a la reducción del riesgo cardiovascular asociadas a la empagliflozina vs placebo y por tanto se consideraron mediadores potenciales de este beneficio.

The EMPAREG OUTCOME trial was not designed to determine the mechanisms that support its results. For this reason, this post hoc analysis of mediation is carried out, in which they try to identify to what extent the inspection variables contributed to the reduction of cardiovascular risk associated with empagliflozin vs placebo and therefore were considered potential mediators of this benefit.

RESUMEN

El mecanismo de acción de la empagliflozina es la inhibición selectiva y reversible del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2), lo cual reduce la reabsorción de glucosa a nivel renal, aumentando su eliminación en orina y reduciendo de esta forma la glucemia. Es el primer fármaco hipoglucemiante que ha demostrado una reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con DM tipo 2 y alto RCV (riesgo cardiovascular).

En el ensayo clínico para evaluar la seguridad cardiovascular a largo plazo en pacientes con DMT2 y riesgo cardiovascular (EMPAREG OUTCOME) se incluyeron 7.020 pacientes con DMT2 y enfermedad cardiovascular establecida (2.345 y 2.333 pacientes recibieron 10 mg y 25 mg de empagliflozina, respectivamente y 2.333 recibieron placebo). Se incluyeron pacientes con al menos un evento cardiovascular de los siguientes: infarto de miocardio, ictus isquémico o hemorrágico, angina de pecho inestable, enfermedad arterial periférica o enfermedad arterial coronaria. El tiempo medio de seguimiento fue de 3,1 años.

La edad media fue de 63 años siendo el 44,6% de ellos mayores de 65 años, el 71,5% varones y el 41,1% de Europa. La HbA1c media fue de 8,1%, y el 74%, 48% y 43% recibieron basalmente MET, insulina y SU. Su objetivo principal fue demostrar en primer lugar la no inferioridad de empagliflozina frente a placebo con respecto a eventos cardiovasculares mayores (muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal) y posteriormente la superioridad. La razón de riesgos (HR) para la  variable primaria fue de 0,86 (IC 95% 0,74; 0,99) comparado con placebo (tratamiento basal). Los resultados de las variables que forman parte de los eventos cardiovasculares mayores (MACE) por separado fueron para la muerte cardiovascular HR 0,62 (IC 95% 0,49;0,77), para infarto de miocardio no mortal HR 0,87 (IC 95% 0,70;1,09) y para ictus no mortal se obtuvo un HR 1,24 (IC 95% 0,92; 1,67). Este resultado demostró la no inferioridad y la superioridad estadística (p=0,04) frente a placebo. A pesar de que se trata de una variable secundaria exploratoria, en el grupo de empagliflozina se observó un menor número de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca HR 0.65 (IC 95% 0.50; 0.85) (1).

Sin embargo, como otros estudios sobre RCV, el ensayo EMPAREG OUTCOME, no fue diseñado en sí,  para determinar los mecanismos que sustentan sus resultados. Por ello se realiza este análisis de mediación, post hoc de dicho ensayo, en el que tratan de identificar hasta qué punto las variables de inspección contribuyeron a la reducción del riesgo cardiovascular asociadas a la empagliflozina vs placebo y por tanto se consideraron mediadores potenciales de este beneficio (2).

COMENTARIO:

Las variables deben cumplir una serie de requisitos para convertirse en mediadores del efecto farmacológico: el tratamiento debe producir un efecto sobre la variable duradero y ese cambio en la variable debe producir un efecto sobre el resultado final estudiado (outcome).

Tras un complicado análisis estadístico se consideró que las variables con HR cercano a 1 se consideraban los principales mediadores del efecto del fármaco. En este análisis las variables con mayor impacto, mediadoras del 50% del efecto del grupo de tratamiento,  fueron: los cambios en el hematocrito (HR 0,791 0,626-1 51,8%) y la hemoglobina (HR 0,78 0,619-0,983 48,9%) (3). El ácido úrico y la glucemia fueron variables con un impacto modesto, y otras variables como IMC (índice de masa corporal), presión arterial, lípidos y función renal no presentaban ningún efecto de mediación.

Las limitaciones de este análisis incluían los siguientes aspectos principales: que se trata de un análisis post hoc y que los resultados solo pueden ser considerados como hipótesis que demuestran posible asociación y no necesariamente relación causal.

En conclusión esta investigación encontró que los cambios en el hematocrito y la hemoglobina constituían importantes mediadores de la reducción del riesgo de mortalidad CV asociado a la empagliflozina vs placebo. En contraste, los cambios en algunos factores de RCV tradicionales como son la obesidad, presión arterial, lípidos y función renal, aportaban una contribución insignificante a la reducción del riesgo.

BIBLIOGRAFÍA:

  1. Informe de Posicionamiento Terapéutico de empagliflozina (Jardiance®) en diabetes mellitus tipo 2. Agencia española de medicamenteos y productos sanitarios. 8 de junio de 2017.
  2. Sattar N., McLaren J., Kristensen S.L., Preiss D., McMurray J.J. SGLT2inhibitionandcardiovascular events: why did EMPA-REG Outcomes surprise and what were the likely mechanisms? Diabetologia 2016;59:1333–1339
  3. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:323–334

Ablación de fibrilación auricular, también en pacientes con disfunción ventricular.

marzo 2018
Elena Sufrate Sorzano
Cardiología
Hospital San Pedro, Logroño.

Artículo Original:

Catheter Ablation For Atrial Fibrillation with Heart Failure

Autores:

Marrouche N.F., Brachmann J., Andresen D.,  Siebels J., Boersma L., Jordaens L et al.

N Eng J Med 2018;378:417-27.
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RESUMEN

Estudio  multicéntrico y  randomizado en el que se  evalúan dos estrategias de  manejo de pacientes con disfunción ventricular severa (FEVI <35%) en clase funcional II-IV de la NYHA,  con fibrilación auricular paroxística o persistente,  randomizados a tratamiento médico óptimo (control de ritmo o de frecuencia) frente ablación  de venas pulmonares.  Todos los pacientes eran portadores de un desfibrilador o dispositivo de resincronización, que facilitara la detección fibrilación auricular.  El 85% de los pacientes en ambos grupos fueron varones, un 50-60% con miocardiopatía dilatada no isquémica, 70% con fibrilación auricular persistente y dilatación moderada-severa de aurícula izquierda.

Los resultados, tras un seguimiento medio de 3 años,  objetivaron una reducción significativa del objetivo primario, un compuesto de mortalidad por cualquier causa u  hospitalización por  insuficiencia cardiaca en la estrategia de ablación (51 pacientes 28.5% vs 82 pacientes, 44.6%, p:0.0006).

En una extrapolación de los resultados a 60 meses, se comprobó que  los pacientes sometidos a ablación, presentaron una clara disminución de tiempo en ACxFA,  mejoría en el test de 6 minutos y en  la FEVI.

COMENTARIO:

La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección deprimida y la fibrilación auricular, son condiciones que frecuentemente coexisten en los pacientes, si bien, la presencia de esta última, empeora el pronóstico vital del enfermo.

Ante el eterno dilema de control de ritmo frente control de frecuencia en sujetos con insuficiencia cardiaca, el estudio de Roy D. et al1 estableció que no hay diferencias significativas pronósticas entre ambas estrategias.

El aislamiento de venas pulmonares, comúnmente conocido como ablación de fibrilación auricular,  en pacientes sin insuficiencia cardiaca que presentan síntomas recurrentes no controlables con antiarrítmicos, ofrece una alternativa terapéutica eficaz, y en estudios preliminares, también se postula como opción  acertada en pacientes con disfunción ventricular2 .

El estudio CASTLE-AF (Catheter Ablation versus Standard Conventional Therapy in Patients with Left Ventricular Dysfunction and Atrial Fibrillation), es el primero en demostrar una mejoría con la estrategia de ablación en objetivos robustos como la mortalidad  o la hospitalización por IC, si bien el efecto favorable en la mortalidad no aparece hasta los 3 años de seguimiento.

En estudios previos con fármacos antiarrítmicos en IC1,3, a pesar de disminuir el tiempo, en fibrilación auricular, no se objetiva un beneficio en la mortalidad, en cambio, si se reduce los periodos en arritmia mediante ablación con catéter como en el estudio CASTLE-AF (descenso del 25% de tiempo en ACxFA tras intervencionismo), si existen resultados positivos.

Una cuarta parte de los pacientes asignados a ablación de fibrilación auricular, precisaron repetir el procedimiento por recurrencia de ACXFA.

Los resultados del estudio, deben ser interpretados con cautela ya que se trata de un estudio con un tamaño muestral pequeño, criterios de selección muy restrictivos (de 3.000 pacientes inicialmente evaluados, sólo se incluyeron 363), ensayo no-ciego, y con procedimientos realizados por profesionales altamente cualificados (aún así, fue necesario más de una ablación en el 25% de pacientes).

BIBLIOGRAFÍA:

1.Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure.  N Engl J Med 2008; 358:2667-77.

2. Ablation vs. Amiodarone for Treatment of Persistent Atrial Fibrillation in Patients With Congestive Heart Failure and an Implanted Device: Results From the AATAC Multicenter Randomized Trial. Circulation 2016; 133:1637-44.

3.Dofetilide in patients with congestive heart failure and left ventricular disfunction. N Engl J Med 1999; 341:857-65.

Medias para prevenir el síndrome postrombótico: ¿dónde estamos ahora?

marzo de 2018
Nuria Claros Barrachina

Lancet Haematol. 2018 Jan;5(1):e4-e5.

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El síndrome postrombótico (SPT) se caracteriza por dolor e hinchazón que empeora al final del día y ocurre en hasta en el 33% de los pacientes que han tenido una trombosis venosa profunda (TVP). Los pacientes lo describen como pesadez en el miembro afecto, calambres, prurito y parestesia. Puede haber edema acompañante, induración de la piel, hiperpigmentación marrón-rojiza y ectasia venosa y en un 5-10% se observan úlceras (SPT grave).

En 2012, el Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención (NICE) del Reino Unido recomendó que los pacientes con TVP proximal usasen medias de compresión elásticas graduadas por debajo de la rodilla durante al menos 2 años para reducir la incidencia de síndrome postrombótico. Esta recomendación se basó en los hallazgos de dos ensayos en los que el uso de medias de compresión en el tobillo de 40mmHg redujo el riesgo de SPT tras usarlas al menos 2 años.

Sin embargo, en 2015 NICE revirtió su recomendación, indicando «No ofrezca medias de compresión graduadas para prevenir el síndrome postrombótico después de una TVP proximal». Esto fue debido a la publicación del ensayo SOX 5 (n=803) que comparó el uso de medias de compresión elásticas activas (presión 30-40 mm Hg) con medias elásticas de compresión de <5 mm Hg durante 2 años, sin encontrar diferencias en la incidencia de SPT entre los grupos.

Antes del SOX, se diseñaron dos estudios para ver si era necesario usar medias durante 2 años completos:

  • OCTAVIA (n=518) concluyó que el abandono de las medias de compresión a los 12 meses era inferior a la duración estándar de 24 meses.
  • IDEAL-DVT (n=865) concluyó que suspender el tratamiento a los 6 o 12 meses en pacientes seleccionados de bajo riesgo no era inferior a la duración estándar de 24 meses.

¿Cómo interpretamos los datos de estos ensayos?

Parece poco probable que las medias con una compresión de menos de 5mmHg funcionen, o que usar medias durante 1 año sea perjudicial. En el estudio SOX hubo bajo cumplimiento (las medias con una compresión de 30-40 mmHg son difíciles e incómodas de usar, especialmente para las personas mayores). Por el contrario, el ensayo OCTAVIA tuvo excelente adherencia (84% de los pacientes usaron medias elásticas de compresión durante 6-7 días/semana). El estudio IDEAL-DVT7 va más allá, pues habla de la individualización del uso de medias de compresión, de modo que muchos pacientes solo necesitarán usarlas durante 6 meses.

Aún faltan estudios que comparen los tipos de medias de compresión de los que disponemos: fuerza completa, fuerza reducida y medias de placebo en un ensayo con buena adherencia y duración de uso.

 

Síndrome de agotamiento profesional entre los médicos.

marzo de 2018
Ian Roberts Martínez-Aguirre

- From the National Academy of Medicine (NAM) Action Collaborative on Clinician Well-Being and Resilience (V.J.D., D.G.K., T.J.N.), the National Academy of Medicine (V.J.D.), and the Association of American Medical Colleges (D.G.K.) - all in Washington, DC; and the Accreditation Council for Graduate Medical Education, Chicago (T.J.N.).

- Drs. Wright and Katz are national correspondents for the Journal.

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La creciente demanda asistencial, el incremento en las denuncias y la imposición de papeleo basado en una medicina defensiva, llevan a los médicos a situaciones estresantes que pueden favorecer un agotamiento profesional.

El incremento de papeleo es uno de los principales favorecedores del síndrome de agotamiento profesional entre los médicos. Por cada hora que un médico pasa con sus pacientes, pasa cerca de dos horas escribiendo informes, documentado llamadas telefónicas, solicitando pruebas complementarias, revisando resultados, contestando a peticiones de los pacientes, recetando medicación y comunicándose con otros miembros del equipo. Todo este trabajo, no se cuantifica ni está remunerado.

Se ha descrito el doble de agotamiento profesional entre médicos respecto a otras profesiones,  con más de la mitad de los médicos padeciendo síntomas del agotamiento profesional como: agotamiento emocional, despersonalización o disminución de la satisfacción personal relacionada con estrés laboral.  Entre los más afectados, se encuentran aquellas especialidades “en primera línea” como pueden ser medicina interna, medicina de familia, medicina de urgencias y neurología.

Se ha visto entre los afectados un mayor índice de uso de sustancias de abuso, depresión y suicidios (400 médicos al año en EE.UU.). También se ha descrito mayor posibilidad de cometer un error médico importante y menor índice de satisfacción por parte de sus pacientes. Produce, por lo tanto, consecuencias a nivel del personal sanitario y de ineficiencia del sistema con pérdidas en productividad e incremento de gastos.

Parece que existe una creciente concienciación del problema pero es difícil de abarcar desde una sola organización, incluso las causas son difíciles de estudiar de una forma sistemática y colectiva.

En 2013 la Clínica Mayo inició un programa para mejorar el bienestar de sus trabajadores con encuestas anuales de satisfacción personal y sobre el liderazgo de sus supervisores directos. Se vio que existía una relación lineal inversa entre la empatía, compromiso y colaboración de sus supervisores directos y el agotamiento laboral.

En 2015  Servicio de Medicina de Familia de la Universidad de Colorado realizó un estudio (APEX) en el que se aumentaba el equipo de soporte los médicos de familia, centrando sus labores en explorar, diagnosticar y tratar al paciente, liberándolo de las tareas aledañas. En 6 meses, el agotamiento profesional disminuyó un 40%, la tasa de vacunación mejoró y aumentaron las derivaciones para mamografía y colonoscopia. A pesar del aumento del coste inicial por incremento de personal, el aumento de productividad que permitió que cada médico viera 3 pacientes más al día, disminuyendo las listas de espera, resultó en un coste neutro. Este sistema posteriormente se extendió a otros centros de salud y plantas de medicina interna.

En 2017 una serie de asociaciones médicas americanas han creado una Acción Colaborativa para el Bienestar de los Clínicos con los siguientes objetivos: concienciar del estrés y agotamiento, mejorar las bases de las organizaciones de la salud partiendo del bienestar de los profesionales, identificar soluciones basadas en la evidencia y monitorizar la efectividad de las mismas. Más de 100 organizaciones se han ido sumando a esta iniciativa desde su inicio.

El importante compromiso por parte de tantas organizaciones para disminuir el agotamiento profesional y promover el bienestar, junto con los resultados prometedores de los más emprendedores en este tema son motivos para ser optimistas.

Textos originales:

https://www.ncbi.lm.nih.gov/pubmed/29365301

 

Tabaco.

marzo de 2018
Patricia Eguren Escriña

Hackshaw A, Morris JK, Boniface S, Tang JL, Milenković D.Low cigarette consumption and risk of coronary heart disease and stroke: meta-analysis of 141 cohort studies in 55 study reports.BMJ. 2018 Jan 24;360:j5855

A pesar de lo dañino que se sabe que es el tabaco y de las campañas para acabar con él, aproximadamente 1 billón de adultos  (El 49% de los hombres y el 11% de las mujeres) fuman. Aunque con el tiempo disminuye la prevalencia, el número absoluto de pacientes sube, al crecer la población.

Los políticos animan a los ciudadanos a dejar de fumar empleando dispositivos que les ayuden a ello. El 26% de los fumadores dice que sí que quiere disminuir el consumo pero no intentan dejarlo y sí que ha aumentado el número de fumadores que consumen de 1-5 cigarrillos.

Fumar poco se percibe erróneamente como menos malo que fumar mucho, al igual que se piensa, también equivocadamente,  que los cigarrillos light son menos dañinos. Esta reducción proporcional del riesgo sí que se ha observado a la hora de  desarrollar cáncer de pulmón pero no en con el riesgo cardiovascular (RCV). Este fenómeno también  se ve en fumadores pasivos que se equipara al riesgo de fumar al menos 1 cigarrillo al día.

Aunque esta falta de relación lineal entre el consumo y el RCV  (cardiopatía isquémica (CI) e ictus) ya se ha documentado antes, no se ha hecho extensivo su conocimiento a la población general.

Recientemente en el BMJ se ha publicado un metanálisis que confirma este RCV más elevado de lo esperado en pacientes que fuman poco. Se han analizado múltiples estudios de cohortes , englobando un gran número de pacientes, que valoran esta relación. Se excluyeron trabajos que incluyeran  pacientes previamente enfermos.

Los resultado de este trabajo  muestran que, en lo que se refiere a

Cardiopatía isquémica:

En los varones: fumar un cigarrillo al día tiene un 46% de exceso de  riesgo relativo (RR)  (Rango     intercuartílico 24-56%) y en los fumadores de 20 cigarrillos al día es de 57% (Rango intercuartílico 36-34%)

En las mujeres: estos datos son de 31% (2-46%) con un cigarrillo al día frente a 43% (14-55% ) fumando 20.

Se sugiere que el riesgo CV de fumar poco es mayor en  mujeres. También parece que el RR disminuye según se aumenta en edad.

En todos los grupos de edad y sexo, el RR era mayor del esperado si se siguiese una relación lineal entre el consumo y la enfermedad

Ictus:

De nuevo el exceso de riesgo independientemente de la cantidad que se fume, excede el 25% tanto en hombres como en mujeres y también de nuevo parece que ese riesgo disminuye con la edad,

En todos los grupos de edad y sexo, el RR era mayor del esperado si se siguiese una relación lineal entre el consumo y la enfermedad

Para el resto de  enfermedades cardiovasculares (ECV) los datos apuntan en la misma dirección: Fumar poco no reduce de forma proporcional el RCV

A pesar de que los trabajos analizados pueden tener ciertos sesgos (como que la cantidad de cigarrillos que consumían los muy fumadores fuese disminuyendo)   y se podría estar sobrestimando esta relación,  la evidencia de los distintos trabajos muestra  que no hay diferencia significativa de  RR en pacientes que dejan considerablemente de fumar comparado con aquellos que siguen haciéndolo en gran cantidad. Sí que se vio una reducción en la incidencia de cáncer de cáncer de pulmón.

Se analizaron también los distintos factores de confusión como la edad, el sexo, los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y el resultado es similar a lo ya descrito: El riesgo de enfermedad CV  tanto para IAM como ictus en fumadores de 1-5 cigarrillos era mayor en mujeres.

A pesar de ser un metaanálisis tan completo, tiene también limitaciones claro. En primer lugar no hay datos individuales de cada paciente. El consumo de cigarrillos se clasifica en categorías porque los pacientes no fuman todos los días lo mismo. De todas formas nuestro objetivo es comparar el riesgo entre los que fuman mucho  los que lo hacen poco.

En segundo lugar, hay que tener en cuenta el tiempo que se lleva fumando y la edad de los pacientes para ajustar los datos al tiempo que han estado fumando. Estos datos no se han analizado de forma independiente porque es muy difícil, sin embargo, sí que se ha visto relación en que fumar un número menor de cigarrillos  tiene riesgo y que este riesgo es mayor de lo que se esperaba.

En tercer lugar, puede que haya grandes fumadores mal clasificados como fumadores menos importantes lo que desvirtúe los resultados,  sin embargo entonces no se vería el descenso del riesgo que sí que se ve en el cáncer de pulmón.

En resumen, una gran proporción del riesgo de CI y de ictus se debe a fumar tan sólo un cigarrillo al día. La reducción del consumo NO reduce de forma lineal el RCV. Esto es muy importante de cara a los fumadores que creen que fumar poco no tiene efectos tan dañinos. También se ha visto que este riesgo es mayor en mujeres y ocurre lo mismo con los fumadores pasivos

Aunque todo esto ya se sabía hace tiempo (de hecho, esta asociación se va haciendo más marcada con el tiempo) e incluso ha salido en la prensa, hay que dar más información y argumentos de peso para convencer a los fumadores de que lo dejen.

Si se deja de fumar se obtienen beneficios muy importantes  además muy pronto. Se pueden usar dispositivos que ayuden incluyendo los cigarrillos electrónicos que aunque estén en el punto de mira, sí se consideran menos dañinos que el tabaco.

NO  hay un nivel seguro en el consumo. O se deja del todo o existe un alto riesgo de sufrir ECV.

En el artículo del BMJ se menciona los posibles beneficios de los cigarrillos electrónicos a la hora de dejar de fumar (NO de bajar el consumo o de combinar el uso del tabaco y los cigarrillos electrónicos como ya hemos explicado en números anteriores).

A modo de resumen, en el BMJ también se publican varios artículos sobre estos nuevos dispositivos.

1-En primer lugar: los cigarrillos electónicos (E-cig)

Se diseñaron en un principio como dispositivo para dejar de fumar. Los que contienen nicotina reducen los síntomas provocados por la abstinencia igual que otros dispositivos de sustitución como los parches. Además, a diferencia de los parches,  los cigarrillos electrónicos permiten mantener los hábitos y  de los fumadores.

Una revisión Cochrane de 2016 concluyó que los cigarrillos electrónicos con nicotina podrían ayudar a dejar de fumar durante 6-12 meses comparado con los cigarrillos electrónicos sin nicotina. Sin embargo esta estimación es algo imprecisa debido a varios factores que influyen, como el pequeño tamaño muestral o las distintas definiciones de abstinencia…

En 2016 no se hizo una revisión sobre la influencia de estos cigarrillos en  la reducción del consumo de tabaco. Sin embargo, dado que la gente que reduce el consumo, en algún momento se plantee dejarlo, conviene saber cómo influyen en este aspecto. Aunque como ya hemos visto, reducir el consumo no reduce significativamente el RCV

Debido a que los cigarrillos electrónicos llevan relativamente poco tiempo en el mercado, no se dispone de datos epidemiológicos consistentes a largo plazo. Los trabajos que hay son pequeños y de poco tiempo de seguimiento.

En pacientes con EPOC, asma e HTA se han objetivados mejoría en los síntomas sin verse efectos adversos significativos. No se han estudiado en gestantes.

Muchas personas emplean tanto los cigarrillos electrónicos como el tabaco normal y aunque hay pocos datos, impresiona que esto  no ayuda a  dejar de cosumir sino más bien que los pacientes pueden fumar en más sitios y no olvidemos que la nicotina, aunque sea la de  un  e-cig también es perjudicial. Sólo hay un estudio que compara los parches de nicotina con los cigarrillos electrónicos con o sin nicotina. Aunque hay muchos estudios en marcha, por ahora no se han visto diferencia entre los parches y los cigarrillos electrónicos con nicotina.

Un punto a tener en cuenta es que los parches están financiados por el sistema de salud y no lo cigarrillos electrónicos. No hay datos de coste-efectividad.

2-En segundo lugar, dispositivos de nueva generación:

La tabaquera internacional Philip Morris (PM) pretende desarrollar alternativas más seguras y para ello proponen  el dispositivo IQOS: parece un cigarrillo normal pero en lugar de quemar tabaco, la batería lo calienta para liberar nicotina y dar el verdadero sabor  pero sin humo, sin cenizas y sin olor. Dura lo mismo que un cigarrillo normal.

PM también ha desarrollado otro dispositivo que quema carbón para calentar el tabaco y que se parece más a un cigarrillo convencional.

Aunque algunos expertos quieren ver todos estos dispositivos como una forma de ayudar a dejar de fumar,  PM lo ve como una forma de no escapar de la nicotina, pero lo vende como un producto más seguro.

El objetivo es que todos los adultos que quieren seguir  fumando lo hagan con dispositivos libres de humo. Esto se trata de un gran reto porque, primero, tiene que conseguir la aprobación de la FDA para el IQOS en EEUU. Actualmente, el IQOS se venden en 26 países incluido el Reino Unido.

El año pasado PM prometió 80 millones de dólares para financiar un programa libre de humo. Este «ofrecimiento» generó mucho escepticismo ya que la industria del tabaco siempre busca su propio interés. Es más, en lugar de las donaciones, se les deberían obligar a pagar el gobierno más aún por sus enormes beneficios.

De toda la literatura publicada en estos meses se desprende, que lo que realmente disminuye el riesgo de ECCV es el dejar de fumar y que los dispositivos que empleemos para ello deben tratarse con cautela ya que las empresas que los fabrican no tienen fines altruistas.

Análisis de los nuevos antibióticos para infecciones multirresistentes: ¿Están pagando los pacientes actuales por unos futuros beneficios no demostrados?

marzo de 2018
Ignacio Fernández Vidaurreta

Powers JH, Evans SR, Kesselheim AS. BMJ. 2018 Feb 22;360:k587

Según el artículo de John Powers y sus colaboradores, las actuales perspectivas para investigar nuevos tratamientos en las infecciones bacterianas resistentes a múltiples fármacos hacen plantearse unas cuestiones éticas y científicas para los pacientes actuales y futuros. La preocupación sobre la amenaza de la resistencia antibiótica ha fomentado ciertas acciones legislativas y normativas para promover el desarrollo de nuevos tratamientos para las infecciones graves.

El temor surge porque el mundo podría enfrentarse a graves enfermedades bacterianas multirresistentes, para las que se carecería de tratamientos efectivos. La perspectiva óptima debería ser el desarrollo de fármacos que mejoren las terapias actuales para los pacientes de hoy, mientras ofrecen a su vez beneficios potenciales para los pacientes del mañana, como sería la evolución de las resistencias antibióticas.

Sin embargo, a diferencia de otras muchas áreas terapéuticas, la mayoría de los nuevos antibióticos son aprobados sin evidencia de una eficacia superior en los ensayos clínicos. Por el contrario, las autoridades reguladoras cada vez consienten más las hipótesis de la «no inferioridad». Éstas permiten menor eficacia que los medicamentos ya aprobados a cambio de otros beneficios, como la disminución de los efectos adversos. De hecho, algunos afirman que las hipótesis de superioridad no son éticas para la investigación sobre antibióticos, ya que podrían exponer a los pacientes del grupo control a un mayor riesgo.

Los organismos reguladores de los EEUU y la Unión Europea consideran actualmente los ensayos de no inferioridad como la principal manera de abordar el desarrollo de evidencia para la aprobación de nuevos antibióticos. De los ocho nuevos antibióticos aprobados por la FDA entre el 2009 y 2015, indicados para enfermedades graves y potencialmente mortales, siete de ellos fueron aprobados únicamente bajo esta evidencia de no inferioridad.

Se plantea la duda de si los fármacos no inferiores a día de hoy van a convertirse en superiores el día de mañana. La cuestión es si la aceptación de estas hipótesis de no inferioridad supone exponer a los pacientes actuales con infecciones tratables, y potencialmente mortales, a un mayor riesgo, al permitir en el mercado antibióticos con menor efectividad.

Aunque el desarrollo de resistencias ha sido habitual desde el comienzo del uso de los antibióticos, en la década de 1940, aún se mantiene su efectividad en la mayoría de los pacientes. El debate sobre el aumento de las resistencias antibióticas a menudo se centra en unos biomarcadores de actividad biológica in vitro (concentración mínima inhibitoria), o en parámetros farmacodinámicos, más que en indicativos clínicos, como sería la disminución de los efectos sobre la morbilidad y mortalidad.

Para los ensayos clínicos sobre infecciones graves, los estándares éticos requieren como grupo control el uso de antibióticos ya aprobados. En caso contrario, la asignación al azar de placebo expondría a los pacientes a un mayor riesgo de enfermedad o muerte. Estas pruebas pueden por lo tanto evaluar la eficacia superior o la no inferioridad a los modelos de cuidado existentes. Los estudios de superioridad en pacientes con opciones alternativas eficaces no se consideran viables. Este enfoque plantea cuatro preguntas éticas y científicas:

1.- ¿Hacen los estudios clínicos las preguntas correctas?

El fundamento para usar hipótesis de no inferioridad es bien conocido: «Las nuevas intervenciones pueden tener poca o ninguna superioridad a las terapias existentes, pero siempre y cuando no sean materialmente peores, pueden ser de interés porque sean menos tóxicas, menos invasivas, menos costosas, requieran menos dosis, mejoren la calidad de vida, o tengan algún otro valor para los pacientes». Pero esta base lógica raramente se aplica a los antibióticos en investigación. Los ensayos de no inferioridad no pueden demostrar que dos intervenciones sean exactamente iguales, y los resultados a menudo no descartan algún nivel de riesgo, porque los estudios a menudo son demasiado pequeños para mostrar significación estadística.

2.- ¿Los fármacos no inferiores de hoy van a ser superiores mañana?

La idea de que los fármacos que son “no inferiores” en los pacientes actuales proporcionarán una eficacia superior en el futuro sigue estando en entredicho, porque esa población de pacientes prevista no ha sido estudiada todavía. Además, hay razones convincentes para pensar que es poco probable que las predicciones se hagan realidad. Los supuestos beneficios futuros se basan en biomarcadores de actividad biológica in vitro, pero ésta puede no reflejar los beneficios directos para el paciente.

La comorbilidad asociada de los pacientes también es determinante. Aquellos infectados con organismos resistentes son generalmente más ancianos, con patologías más graves o asocian una mayor incidencia de insuficiencia renal, factores que influyen en los efectos de los fármacos en los pacientes, independientemente de los resultados in vitro. Los antibióticos recién aprobados también pueden comenzar a desarrollar resistencias, una vez iniciada su comercialización, por lo que pueden no ser eficaces en el futuro.

3.- ¿Cuándo es ético exponer a los participantes de un ensayo clínico a un aumento potencial del riesgo?

Los estudios de no inferioridad utilizan pacientes actuales con alternativas eficaces, para pacientes futuros sin estas opciones. Pero la evaluación del riesgo-beneficio en estas personas difiere sustancialmente, ya que los pacientes sin elección pueden estar dispuestos a aceptar más riesgo que los que sí que tienen alternativas eficaces. Esto plantea cuestiones éticas con respecto a la beneficencia y justicia en la selección de participantes de investigación por ensayos de no inferioridad y tiene implicaciones para el consentimiento informado.

La Declaración de Helsinki, la base de los principios de la ética en los ensayos controlados indica: «Los pacientes que reciben cualquier intervención menos efectiva que la comprobada, placebo o ninguna intervención no deben estar sujetos a riesgos adicionales de daño irreversible como resultado de no recibir la mejor actuación probada”. Las hipótesis de no inferioridad podrían ser éticas en algunas situaciones, pero no lo son en el caso de ensayos sobre tratamientos para infecciones agudas potencialmente mortales.

4.- ¿Cómo se han aprobado los antibióticos después de los ensayos de no inferioridad realizados?

La trayectoria completa  de las acreditaciones de antibióticos en las últimas tres décadas, principalmente en ensayos clínicos de no inferioridad, es poco favorable. De los 61 que fueron aprobados entre 1980 y 2009, el 43% (26) fueron retirados antes de 2013, muchos por escasez de ventas o por problemas de seguridad y efectividad. Ninguno fue retirado por resistencias, a pesar de su aumento significativo in vitro.

En los últimos años además, los consumidores se han resistido a los elevados precios de los antibióticos aprobados sobre esta base de no inferioridad, sin evidencia de otras ventajas sobre las alternativas disponibles.

En el futuro, deberían desarrollarse ensayos clínicos de superioridad y de diseños innovadores. Sólo estas hipótesis de superioridad pueden determinar si los nuevos antibióticos satisfacen la necesidad para hacer frente a las infecciones resistentes que actualmente no tienen opciones terapéuticas. Estos estudios no necesitan ser grandes, ni precisan extensas bases de datos, pudiéndose demostrar con pocos participantes.

Existe la preocupación sobre la creciente necesidad de tratamientos más efectivos para enfermedades infecciosas causadas por bacterias multirresistentes. Pero los nuevos fármacos deberían mostrar beneficios para los pacientes, no solo actividad contra los organismos, y el objetivo del desarrollo de medicamentos debe ser ayudar tanto a los pacientes presentes como futuros. Las instituciones reguladoras deberían insistir en promover unos diseños adecuados, ensayos de superioridad ejecutados y potenciados en pacientes que carezcan de cualquier alternativa eficaz y en quienes las consideraciones del riesgo-beneficio sean justificables.